ANR 2017 - DEMENTIA

De l’utilisation de biomarqueurs de maladies neurodégénératives pour le développement de tests de diagnostic précoce et de nouvelles stratégies thérapeutiques

Le terme de démence est un terme générique qui caractérise la perte progressive d’aptitudes mentales et physiques suffisamment grave pour entraver la vie de tous les jours. Plusieurs pathologies sont regroupées sous le terme de démence, comme les maladies d’Alzheimer (la plus fréquemment diagnostiquée, dans 60 à 80% des cas), de Parkinson, de Pick (également appelée dégénérescence frontotemporale, ou FTD) ou encore de Charcot (également appelée sclérose latérale amyotrophique, ou ALS). Ces maladies sont dites neurodégénératives car elles surviennent lorsque les cellules nerveuses (ou neurones) impliquées dans la cognition commencent à dégénérer. Il n’existe actuellement aucun test de diagnostic simple et de confiance, hormis une approche empirique basée sur l’évaluation des précédents familiaux, des changements psychomoteurs des patients, etc. ; il n’existe également aucune approche thérapeutique valide pour ces maladies, ce qui en fait un problème de société de premier ordre, particulièrement à la lumière du vieillissement global de la population. La recherche de biomarqueurs de ces maladies a connu, en 2011, une réelle avancée, avec la découverte d’une aberration génétique au niveau du chromosome 9, qui serait responsable de deux types de démence, la FTD (qui se trouve être la deuxième démence sénile la plus diagnostiquée) et l’ALS. Plus précisément, il a été découvert qu’une aberration dans le cadre ouvert de lecture 72 du chromosome 9, autrement noté C9orf72, est responsable de ces deux maladies : cette aberration se caractérise par une répétition anormale du motif hexanucléotidique GGGGCC (ou G4C2, avec G pour guanine, et C pour cytosine), avec 2 répétitions dans le cas d’une personne non-malade et des centaines voire des milliers de répétitions dans le cas de personnes malades. Ainsi, les répétitions du motif G4C2 offrent un biomarqueur génétique de choix pour ces maladies désormais rassemblées sous la dénomination commune de FTD/ALS. Dans le cadre de ce projet, nous nous proposons d’exploiter ce biomarqueur pour développer un test de diagnostic permettant une détection la plus précoce possible de ces dégénérescences (de façon à traiter ou limiter l’aggravation des symptômes par voie médicamenteuse ou comportementale) et pour identifier de nouveaux candidats médicaments pour lutter contre ces désordres neurologiques (selon une approche thérapeutique tout à fait innovante). Ainsi, après avoir décrit avec précision les connaissances acquises ce jour quant aux mécanismes génétiques sous-jacents à la FTD/ALS, qui impliques des répétions G4C2 à la fois ADN et ARN (notées respectivement d[G4C2] et r[G4C2]), nous exploiterons ces données pour 1- étudier avec précisions les propriétés de ces répétions d’acides nucléiques d’un point de vue structural puisque les répétitions d’ADN et d’ARN riches en guanine sont connues pour adopter des structures tridimensionnelles telles que les G-quadruplexes ; nous étudierons la dynamique de cette structuration et l’exploiterons pour développer un test de détection de ces structures in vitro dans le but de diagnostiquer la FTD/ALS par quantification par fluorescence de la présence de ces biomarqueurs génétiques. Et 2- d’exploiter ce test de détection in vitro pour identifier des molécules capables de déstructurer les quadruplexes des répétitions d[G4C2] et r[G4C2], connues comme étant neurotoxiques, dans le but de découvrir puis étudier une approche thérapeutique innovante qui pourrait répondre à un besoin sociétal fort. Pour cela, notre projet s’appuie sur un consortium solide comprenant des équipes de recherches de Dijon (ICMUB), Orsay (Institut Curie) et Bordeaux (IECB) et s’organise selon un programme de travail défini qui exploitera au mieux l’expérience et l’expertise de ces équipes de recherche ainsi que leur complémentarité ; ce projet est donc innovant et ambitieux mais à faible risque, résolument interdisciplinaire et applicatif.