ANR 2018 - JCJC - WazaBY - Water-soluble aza-BODIPY platform for multimodal imaging and trackable therapeutics

Parmi les différentes approches d'imagerie médicale, l'imagerie moléculaire représente un outil puissant, permettant de détecter des changements physiologiques très fins au niveau cellulaire et moléculaire. Même si elle joue un rôle central en oncologie, l'imagerie moléculaire possède également de nombreuses autres applications, telles que les maladies cardiovasculaires, les infections, les désordres osseux, la maladie d'Alzheimer, les troubles pulmonaires etc... C’est la méthode de choix pour réaliser des études in vitro et ex vivo, et de plus en plus in vivo sur petit animal. Elle est également très utilisée en milieu clinique pour les investigations par endoscopie, ainsi que pour la chirurgie guidée par imagerie de fluorescence, même si malheureusement ses applications sont plus limitées dans ce domaine, à cause de sa faible pénétrabilité dans les tissus.
L'intérêt croissant pour l'IO est également dû à deux domaines émergents : l'imagerie bimodale et le développement d’agents thérapeutiques traçables. Tout d’abord, la combinaison de l’OI avec l’imagerie la TEP ou TEMP, permet de coupler deux techniques complémentaires et de sensibilité comparable, et ainsi bénéficier de la haute résolution de l’OI avec la forte pénétrabilité de la TEP et TEMP. En ce qui concerne les agents thérapeutiques traçables, le greffage d'une sonde fluorescente sur un fragment thérapeutique permet de suivre en temps réel le comportement du composé in vitro et in vivo, permettant ainsi d’obtenir des informations cruciales sur sa biodistribution ainsi que sur son mécanisme d’action.
Dans le but d'effectuer des études in vivo, l'utilisation de la lumière proche infrarouge (NIR) présente plusieurs avantages, tels qu'un faible coefficient d'absorption de la plupart des biomolécules, une diffusion plus faible, une minimisation des signaux d'auto-fluorescence et des risques de perturbation des systèmes biologiques à étudier, et nécessite donc l'utilisation de sondes fluorescentes absorbant et émettant dans la "fenêtre thérapeutique" (entre 650 et 900 nm). Cependant, le choix de ces fluorophores est presque toujours limité à l’utilisation des cyanines, qui, malgré des nombreux avantages, souffrent d'une faible efficacité de fluorescence, mais surtout d'une instabilité chimique, et d'un photoblanchiment rapide. Ainsi, actuellement, il n’existe pas de sonde fluorescente émettant dans le proche infrarouge, idéale pour les applications biologiques (hydrosoluble, stable, peu toxique ...), permettant un large éventail de fonctionnalisations, et pouvant être synthétisées à grande échelle.
Nous proposons de répondre à cette problématique, et de développer une plateforme fluorescente NIR présentant les propriétés précitées. Dans ce but, nous ciblons une famille de fluorophores prometteuse, et beaucoup moins explorée que les cyanines, les aza-BODIPY, car leur synthèse est très accessible, ils absorbent et émettent dans la région NIR, et surtout ils présentent une stabilité chimique et photochimique exceptionnelle. Par conséquent, les composés aza-BODIPY présentent tous les avantages pour les applications biomédicales, à l'exception de leur caractère lipophile élevé et de leur très faible solubilité. C'est pourquoi, nous développerons une stratégie simple pour les solubiliser, et plus particulièrement nous allons élaborer une plateforme aza-BODIPY hydrosoluble, hautement fonctionnalisable, A partir de cette plateforme, nous concevrons de nouvelles sondes multimodales monomoléculaires (MOMIP) pour la TEP-SPECT/OI, et des agents thérapeutiques traçables. Les systèmes les plus prometteurs seront bioconjugués à différents biovecteurs, et dans la dernière partie, nous démontrerons, à travers une étude pilote d'imagerie, le potentiel et la valeur ajoutée de ces nouveaux systèmes.

Porteuse de projet : Dr Christine Goze